Ruolo della ubiquitinazione HTT nella malattia di Huntington
GIOVANNI ROSSI
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXIII – 24 gennaio 2026.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La malattia descritta per la
prima volta da George Huntington nel 1872 in vari membri di una famiglia come corea,
ossia disturbo neurologico caratterizzato da movimenti a scatti aritmici
involontari degli arti, è una malattia genetica autosomica dominante
dovuta a mutazione in un allele del gene HTT (huntingtina), sito sul
braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3), e oggi denominata malattia di
Huntington. Fa parte del gruppo dei disturbi neurodegenerativi ereditari
definiti PolyQ diseases,
dovuti ad espansione del tratto di triplette ripetute CAG, tradotto in un
segmento proteico poli-glutamminico abnormemente esteso e causa dell’alterata
configurazione della huntingtina responsabile della neurotossicità.
L’ubiquitinazione è
un contrassegno degli aggregati di HTT mutante, che precede e si ritiene che
promuova la loro degradazione o il loro accumulo. Anche se gli studi sui
meccanismi patogenetici sono molto intensi, finora il modo in cui gli specifici
eventi di ubiquitinazione determinano il destino della HTT mutante in vivo
non è ancora chiaro.
Pengfei Qi e colleghi,
usando un modello murino knock-in, hanno dimostrato che
l’ubiquitinazione specifica ai siti di lisina K6 e K9 ha un ruolo critico nella
regolazione dell’HTT. Infatti, prevenendo il legame all’ubiquitina in questi
siti si invalidava la clearance della proteina, si promuoveva il suo accumulo
nucleare e l’aggregazione, e portava ad una accelerazione della disfunzione
neuronica, all’atrofia cerebrale e a un inesorabile declino comportamentale.
(Qi P. et al., Prevention of ubiquitination at
K6 and K9 in mutant huntingtin exacerbates disease pathology in a knock-in
mouse model.
Proceedings of the National Academy of Sciences USA – Epub
ahead of print doi: 10.1073/pnas.2527258122, 2026).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Human Genetics, Medical Faculty,
Ruhr University of Bochum, Bochum (Germania); Institute of Medical Genetics and
Applied Genomics, University of Tuebingen, Tuebingen (Germania); Network Biology Research Laboratories, Technion-Israel Institute of
Technology, Haifa (Israele); The Rappaport Faculty of
Medicine and Research Institute, Haifa (Israele); The
Technion Integrated Cancer Center, Technion-Israel Institute of Technology,
Haifa (Israele).
Le malattie da ripetizione di
CAG-poliglutammina (PolyQ) costituiscono un gruppo di
malattie neurodegenerative ereditarie causate dall’espansione in regioni
genetiche codificanti dei tratti di triplette CAG ripetute, che determinano la
biosintesi di una proteina anomala per un segmento poliglutamminico
eccessivamente esteso. Tali polipeptidi sono alterati per struttura e funzione.
Le malattie da espansione di triplette CAG più studiate sono la malattia di
Huntington, l’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), l’atrofia dentatorubra-pallidoluisiana (DRPLA) e sei forme di atassia
spinocerebellare (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, SCA17). Con l’eccezione della
SBMA, malattia associata al cromosoma X, tutte le altre patologie da espansione
di triplette sono ereditate come carattere mendeliano autosomico dominante.
Tutte le malattie PolyQ presentano una correlazione inversa tra il numero
delle ripetizioni di CAG e l’età di esordio della malattia, risultando in un
fenotipo patologico più grave quando la malattia è trasmessa da una generazione
all’altra, a causa dell’aumento della lunghezza del tratto CAG nell’allele
mutato: questo fenomeno è detto anticipazione.
Fin dai primi studi al microscopio
ottico, che evidenziavano la presenza di corpi inclusi, è noto che queste
malattie si caratterizzano per la formazione di aggregati di proteine con
responsabilità patogenetica, come inizialmente fu dimostrato in un modello
murino transgenico di malattia di Huntington e nei tessuti cerebrali di
pazienti affetti da questa malattia o da SCA3 (Davies et al., 1997; Di
Figlia et al., 1997; Paulson et al., 1997). Successivamente,
numerosi studi hanno dimostrato che i corpi inclusi formati dagli aggregati
delle proteine alterate da un tratto poli-glutamminico troppo lungo, possono
rappresentare un tentativo della cellula di neutralizzare la tossicità di
queste proteine (Arrasate & Finkbeiner, 2005;
Slow et al., 2005; Rub et al., 2006).
Una mole straordinaria di studi è
stata prodotta per indagare il ruolo della conversione di β-monomeri di
proteine PolyQ in oligomeri: si rilevò dapprima che
l’aggregazione dei monomeri poteva avvenire con processo testa-a-testa oppure
testa-a-coda (Takahashi et al., 2008), poi si stabilì, grazie a studi in
vivo, che l’aggregazione è un processo costituito da numerosi passi con la
formazione di vari intermedi (Thakur et al., 2009)[1].
Negli anni successivi si è seguita
principalmente la pista delle modificazioni post-traduzione quali processi
rilevanti per la regolazione delle proteine alterate da polyQ:
la fosforilazione, l’acetilazione e la sumoilazione sono state indagate a
lungo, ma solo di recente si è giunti a comprendere l’importanza
dell’ubiquitinazione.
La localizzazione subcellulare degli
aggregati mutati della HTT influenza criticamente la loro tossicità neuronica:
gli aggregati a localizzazione nucleare contribuiscono maggiormente alla
neurodegenerazione.
I risultati dello studio di Pengfei Qi e colleghi stabiliscono che
l’ubiquitinazione in siti specifici è un modulatore-chiave della patogenesi
della malattia di Huntington. Ma consideriamo più in dettaglio il lavoro.
La
localizzazione subcellulare degli aggregati di HTT mutante influenza
criticamente la loro tossicità neuronica: le aggregazioni patologiche della HTT
a sede nucleare contribuiscono maggiormente alla neurodegenerazione di quelle
localizzate nel neuropilo. Gli studi precedenti degli stessi autori avevano
dimostrato che, l’ubiquitinazione sito-specifica dei residui di lisina nelle
posizioni K6 e K9 della HTT, influenza in modo rilevante le proprietà di
aggregazione della HTT mutata e condiziona la quota di cellule sopravvissute
nei campioni testati. La rilevanza in vivo di questi cambiamenti non era
stata chiarita e definita, e proprio a questo scopo i ricercatori hanno
allestito gli esperimenti dello studio qui recensito.
Pengfei Qi
e colleghi hanno generato due modelli murini di malattia di Huntington (HD) di
tipo Knock-In (KI), KI-HD, in cui l’esone 1 della Htt del topo
era sostituito dall’esone 1 HTT mutante umano, contenente 134 triplette
pure CAG (citosina-adenina-guanina). Una di queste due linee KI porta due
sostituzioni lisina-arginina (K˃R) in corrispondenza dei residui di lisina
6 e 9 per bloccare l’ubiquitinazione sito-specifica (linea Q134RR).
Rispetto
ai topi di controllo Q134KK, i topi Q134RR presentavano
un accumulo più pronunciato sia delle forme solubili della HTT mutata, sia delle
forme aggregate della proteina. Evidenza rilevante: le sostituzioni K˃R
acceleravano la cinetica del processo di aggregazione delle fome mutate della
HTT, con la conseguente formazione di grandi “corpi inclusi” in una esclusiva
localizzazione nucleare.
I topi
Q134RR hanno fatto registrare all’osservazione comportamentale:
infermità motorie ad esordio più precoce e con progressione peggiorativa più
rapida, atrofia dell’encefalo ed elementi istopatologici distintivi della
neurodegenerazione.
Presi
insieme, tutti gli esiti di questa sperimentazione forniscono un’evidenza
chiara in vivo del ruolo cruciale svolto dall’ubiquitinazione
sito-specifica in corrispondenza di K6 e K9 nel modulare gli aggregati dell’HTT
mutata e la patologia tipica della malattia di Huntington. Oltre al ruolo
patogenetico, l’ubiquitinazione in questi siti specifici può essere un target
per nuove strategie terapeutiche.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-24 gennaio 2026
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[1] Le indicazioni bibliografiche
complete di tutti gli studi citati si possono chiedere all’autore di questa
recensione.